Myelofibrose: Überlebensvorteil durch JAK-Inhibition

Signifikante OS-Verlängerung mit Ruxolitinib in klinischen Studien

Die randomisierten Phase-III-Studien COMFORT-I und -II zeigten für Ruxolitinib eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS; Abb. 1) bei Myelofibrose (Risikostufen Intermediär-2 und Hochrisiko) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Placebo (COMFORT-I) oder beste verfügbare Therapie (BAT; COMFORT-II)). Ruxolitinib-Patientinnen und -Patienten lebten im Median 5,3 Jahre vs. 3,8 Jahre in der Kontrolle (ITT Analyse, p=0,0065) bzw. 2,3 Jahre (cross-over korrigiert mit RPSFT). Dabei korrelierte die Reduktion der Milzgröße unter Ruxolitinib-Therapie mit einer reduzierten Mortalitätsrate.^2,3
 

Abb. 1: Gepoolte Auswertung der 5-Jahres-Daten von COMFORT-I und -II: 30% verringertes Sterberisiko unter Ruxolitinib im Vergleich zur Kontrolle (ITT Analyse, ohne cross-over Korrektur), mittleres Gesamtüberleben 5,3 vs. 3,8 Jahre (mod. nach ³). RPSFT: rank-preserving structural failure time zur statistischen cross-over Korrektur.

Überlebensvorteil in Real-World-Studien bestätigt  

Doch wie sieht es im klinischen Alltag aus? Seit 2013 sammelt das europäische ERNEST-Register Real-World-Daten zum klinischen Verlauf der Myelofibrose. Eine aktuelle Auswertung von über 1.000 Patientinnen und Patienten nach 5,2 Jahren Follow-up bestätigte die Daten der Zulassungsstudien: Nach Propensity-Score-Matching zeigten Ruxolitinib-Behandelte ein signifikant längeres medianes OS von 7,7 Jahren vs. 3,4 Jahren (p=0,002) bei Hydroxyurea-Behandelten (Abb. 2). In Folge war das relative Sterberisiko unter Ruxolitinib im Vergleich zu Hydroxyurea um 73% reduziert.⁴
 

Abb. 2: Gesamtüberleben ab Beginn der zytoreduktiven Therapie basierend auf einer Analyse der Real-World-Daten des ERNEST-Registers. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden die Daten der Teilnehmenden mittels Propensity-Score-Analyse gematcht (mod. nach ⁴).

Früher Therapiestart, besseres Outcome

Die aktuelle Datenlage spricht für eine rechtzeitige Einleitung der Therapie mit Ruxolitinib. Zum einen verläuft die Myelofibrose progressiv: Im Vergleich zum Zeitpunkt der Diagnose treten Anämien, Thrombozytopenien, konstitutionelle Symptome und Splenomegalien 1 Jahr später signifikant häufiger auf.⁶ Mit der Krankheitsdauer sinkende Blutzellzahlen könnten bei einem späterem Therapiestart entsprechend zu einem limitierenden Faktor für den Einsatz von Ruxolitinib werden. Zum anderen zeigte eine Post-Hoc-Auswertung** der COMFORT-I Studie, dass insbesondere Betroffene mit niedriger Krankheitslast auf Ruxolitinib ansprachen und hinsichtlich des OS eine bessere Prognose aufwiesen.^6,7

Untermauert wird dies durch eine Post-Hoc-Analyse** gepoolter Daten (n=525) der beiden Studien COMFORT I und II, die Verstovsek et al. auf dem ASH 2021 vorstellten. Verglichen wurde die OS-Rate nach 5 Jahren bei einem Therapiestart mit Ruxolitinib nach einer Erkrankungsdauer < 12 Monate vs. > 12 Monate (Abb. 3):⁸
 

• Früher Start (≤ 12 Monate): OS-Rate 63% (95%-KI: 51-73%)
• Später Start (> 12 Monate): OS-Rate 57% (95%-KI: 49-64%); p=0,0430

Im Vergleich zur Kontrollgruppe war das Gesamtüberleben unter Ruxolitinib unabhängig von der Erkrankungsdauer verlängert (Abb. 3).⁸
 

Abb. 3: Gesamtüberleben von Patientinnen und Patienten mit Myelofibrose basierend auf einer Post-Hoc-Analyse** gepoolter Daten der Studien COMFORT I und II; stratifiziert nach Dauer der Erkrankung vor Initiierung von Ruxolitinib (RUX) bzw. der besten verfügbaren Therapie (BAT) oder Placebo (PBO; mod. nach ⁸).

Fazit für den Praxisalltag: Therapie nicht aufschieben

Der Leitlinie entsprechend sollte auch bei Patientinnen und Patienten mit niedrigem Risiko die Therapie mit Ruxolitinib frühzeitig eingeleitet werden, sofern eine Splenomegalie oder krankheitsbedingte Symptome vorliegen, denn:¹
 

• Die Prognose ist bei unbehandelter Myelofibrose schlecht¹
• Ruxolitinib zeigte sowohl in klinischen Studien als auch im Praxisalltag einen überlebensverlängernden Effekt^2-5
• Ein früher Therapiestart mit Ruxolitinib mit einem besseren Therapieansprechen einher^6-8

Darüber hinaus kann eine Rechallenge mit Ruxolitinib eine therapeutische Option für Betroffene sein, die Ruxolitinib zwischenzeitlich aufgrund von Intoleranzen oder Resistenzen abgesetzt haben.⁹
 
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*JAKAVI^® ist angezeigt für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose.
** Ergebnisse aus Post-Hoc-Analysen haben eine eingeschränkte Aussagekraft.